[1-2][3][3][4][5][6-8][9]
[10][11][12]
[13][14]
1 资料与方法
1.1
[15]
1.2
1.2.1
1.2.2
（1）
（2）
1.2.3
1.3
[16]
1.4
由于所选指标在临床重要性上有所不同，药物在不同指标上的评分对应的临床价值会产生差异，即重要指标的分值可能更高。为了量化这一差异，本研究采用摆动权重法对各效益、风险指标赋予权重。首先，将3项方案治疗CHB肝纤维化的一级指标效益与风险视作同样重要，各赋予50%权重。其次，二级指标中HA作为肝纤维化诊断的最重要指标，赋权100%，并据此权衡比较其余效益指标，赋予相应权重。风险指标中，胃肠道反应作为最不希望出现的不良反应，赋予权重100%，其余风险指标基于上述指标权衡比较后分别进行赋权，见表1。
1.5
将权重和偏好值输入Hiview 3软件中，该软件会依预设公式计算各决策方案的效益值、风险值以及效益风险总值（S）。
S＝W1Si1＋W2Si2＋W3Si3＋···＋WjSij＝WjSij
ij代表决策方案i在指标j上的偏好分数，W代表指标的权重
1.6
[17]
1.7
效益风险评估的结果本质为Meta分析中的合并点估计值，往往存在数据的波动性。因此，本研究采用安装了Crystal Ball插件的Excel软件进行蒙特卡洛模拟，对所得结果进行不确定性分析，即以30 000次迭代模拟3种药物方案风险值、效益值和效益风险总值的差异点估计值95% CI及出现组间差异的概率。
2 结果
2.1
[18-73][18-37][38-65][67-74]
在纳入的文献中，共有28项研究报告了随机化方法，8项研究没有采用完全随机分组方法，其余研究仅提到随机分组，但没有明确报告随机方法。在数据完整性方面，1项研究存在数据缺失。所有纳入研究仅有1项明确提到盲法，其余研究则无法判断在试验中是否采用了盲法。此外，在所有纳入研究中均没有选择性报告。质量评价结果见图3，56项研究的质量均处于中等水平。
2.2 RCT
3项药物方案的效益、风险指标RCT数目、Meta分析点估计值合并结果及P值见表3。Meta分析结果显示，与单用恩替卡韦相比，联用3种中药能显著下调患者的HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C和LN等肝纤维化指标，也能显著改善ALT、AST、HBV-DNA转阴率等一般肝功能指标。联用组的胃肠道反应、头痛眩晕、疲劳乏力等不良反应的发生率与单用组间差异没有统计学意义。
2.3
恩替卡韦联用FHC、BRT、AHP的效益值分别是32、27、31，其中FHC对HA、PC-Ⅲ和HBV-DNA转阴率的改善情况最具优势，AHP则是在改善LN、ALT和AST方面强于其余2项药物方案。该结果提示恩替卡韦联用FHC治疗CHB肝纤维化的效益最高，AHP次之，BRT效益值最低，见表4。蒙特卡罗模拟对3项药物方案效益值进行不确定性分析，见表5。
2.4
恩替卡韦联用FHC、BRT和AHP的风险值分别是70、56、63，其中AHP对胃肠道产生的损害最大，而BRT发生头痛眩晕和疲劳乏力的可能最高，综合各指标使用FHC的风险值最高，即用药风险最低，见表6。蒙特卡罗模拟对3项药物方案效益值进行不确定性分析，见表7。
2.5
恩替卡韦联用FHC、BRT、AHP的效益风险总值分别为51、41和47，表明FHC的效益风险整体表现最优，见图4-A。蒙特卡罗模拟对3项药物方案效益风险总值进行不确定性分析，见图4-B～D和表8。
2.6
效益和风险的相对权重各为50%的情况下，恩替卡韦联用FHC的效益风险总值高于联用BRT及AHP，见图5。值得注意的是，无论权重如何变化，FHC方案的风险值始终高于其余2组方案，可推断本研究主观权重设置合理，效益风险评价结果稳定性较好。
3 讨论
CHB引起的肝纤维化是一种以细胞外基质过度增生为特征的可逆性创伤修复反应，细胞外基质不断积累形成瘢痕组织，影响肝脏正常生理功能，最终导致肝硬化甚至肝癌[74-75]。抗病毒治疗是西医干预CHB的主要手段，核苷（酸）类药物通过竞争乙型肝炎病毒复制过程中延长聚合酶链所需的相应核苷，抑制病毒脱氧核糖核酸复制从而改善肝脏炎症和纤维化。另一方面，中医药在治疗CHB方面亦获得普遍认可，不仅能多靶点治疗、减少不良反应，还能一定程度上降低治疗费用，减轻患者压力。本研究基于文献调研结果选择临床研究最多，不良反应报道最全面的3种中药，对其效益与风险进行深入研究。
本研究结果表明，与单用恩替卡韦相比，联用FHC、BRT及AHP 3种中成药制剂均能显著改善各效益指标，且不会带来额外的不良反应。MCDA模型评估结果显示，恩替卡韦联用FHC、BRT、AHP的效益值分别为32、27、31，风险值分别为70、56、63，效益风险总值分别为51、41、47。蒙特卡洛模拟分析结果表明，恩替卡韦联用FHC与联用BRT、AHP方案的效益风险总值差异分别为10 [95% CI（3，154）]、4 [95% CI（−121，137）]，差异大于0的概率为98.37%和54.35%，说明恩替卡韦联用FHC为最优疗法。采用Hiview 3软件进行敏感性分析，表明本研究权重设置合理，模型稳定。因此，恩替卡韦联用FHC为最值得推荐的用药方案。
[76]S[77][78][79]
本研究采用MCDA模型框架，将多个效益风险指标用层次清晰的决策树的方式表达，运用软件转化数据，克服评分主观性，异质性较小，量化恩替卡韦联用3种中药治疗CHB肝纤维化药物决策方案临床应用的效益及风险。本研究严格按照文献检索策略和严格的纳入及排除标准，但是仍然存在一定的局限性，即部分纳入研究未报道具体随机方法及盲法和分配隐藏实施情况；本研究纳入样本量较小，后续仍需纳入大样本RCT以增强证据等级。
综上所述，恩替卡韦联用FHC为CHB肝纤维化推荐治疗方案，在降低血清肝纤维化指标HA及提高HBV-DNA阴转率方面均有显著优势。在安全性方面，仅出现轻微不良反应，不影响治疗进程。但本研究亦存在不足之处，需要更多高质量RCT予以补充验证，为临床提供更多循证参考。
利益冲突
参考文献（略）
来 源：袁楚桥，邓君竹，黄倩倩，王 涛，李 薇，蒋 淼，邹文俊．恩替卡韦联用3种中药治疗慢性乙肝纤维化效益风险评价 [J]. 中草药, 2022, 53(8): 2449-2459 .