来源：临床合理用药 2020年9月 第13卷 第9期上作者：王敏 杨娜 罗雪梅 朱怀军 葛卫红 南京大学医学院附属鼓楼医院药学部
摘要
近年来国内外陆续出现替加环素致凝血功能异常的个案报道，本次研究旨在探讨重症患者替加环素血药浓度与凝血指标的相关性，共纳入73例重症患者，相关性分析结果显示，APTT变化百分率与替加环素血药浓度谷值和AUC呈中等相关(0.3≤|r|＜0.5)。提示我们替加环素可显著影响患者凝血功能，治疗过程中应密切监测患者血药浓度及凝血指标变化。
替加环素血药浓度存在较大的个体差异，临床上常通过监测其血药浓度，并计算曲线下面积(AUC)与最低抑菌浓度(MIC)的比值[AUC0-24/MIC]，考察不同部位感染的药代动力学/药效动力学(PK/PD)达标率，以指导临床调整患者给药方案。
◆选取2020年1～12月作者单位重症监护病房(ICU)的重症患者;
◆符合肺部感染、腹腔感染、皮肤和皮肤软组织感染等诊断标准;
◆替加环素使用时间大于72h，在血药浓度达稳态后，于给药后0.5h、6h 及12h监测替加环素血药浓度。
重症患者以q12h的频率静脉滴注替加环素，依据替加环素给药剂量，将患者分为低剂量组和高剂量组。
◆低剂量组接受说明书推荐的替加环素50mg q12h给药方案;
参考《临床重症与药学超说明书用药专家共识》、《替加环素临床应用评价细则》以及文献报道[8,9]，治疗医院获得性肺炎或呼吸机相关性肺炎以及耐碳青霉烯肠杆菌科细菌、耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌引起的重症感染，替加环素剂量可加倍；
◆高剂量组接受替加环素100mg q12h的给药方案；
按文献[10~12] 方法，连续给药3d血药浓度达到稳态后，采集患者血清样本，分别为血药浓度峰值C1(静滴结束0.5h)、血药浓度中值C2(给药时间间隔中点，即6h)和血药浓度谷值C0(下次给药前)。
通过将血药浓度-时间曲线下面积(AUC)划分为多个梯形，以替加环素血药浓度峰值、中值和谷值三个值构建的梯形面积，来估算患者体内替加环素AUC0-24h 值。计算公式如下：AUC0-24,=2×AUC0-12；AUC0-12=[(t₁×C₁)+(t₂－t₁)×(C₁+C₂)+(t0－t₂)×(C0+C₂)]/2。
参考既往文献方法，借助2D-LC-UV系统(湖南德米特仪器有限公司FLC2701全自动二维液相色谱系统)，采用全自动二维液相色谱法测定替加环素血药浓度。
记录患者性别、年龄、给药剂量、主要感染部位、替加环素血药浓度(峰浓度、中浓度和谷浓度)、急性生理与慢性健康评分(APACHEⅡ，分值越高，病情越重且死亡率越高)、全身性感染相关性器官功能衰竭评分(SOFA，分值越高，预后越差)、使用替加环素前7d及替加环素治疗过程中的凝血功能指标(凝血酶原时间PT、国际标准化比值INＲ、活化部分凝血活酶时间APTT、凝血酶时间TT、纤维蛋白原FIB和血小板计数Plt)等。
计量资料以X的平均值±s表示，与给药前基础值比较，计算给药过程中各凝血指标的变化百分率［变化百分率=(用药过程中检测值-用药前基础值) /用药前基础值×100%］。替加环素给药前和给药过程中相关指标比较采用配对t检验，高剂量组和低剂量组组间比较采用独立样本t检验;采用Spearman偏秩相关分析考察替加环素血药浓度和凝血功能的相关性。
收集符合标准的73例重症患者的相关数据，一般资料情况见表1。
73 例患者替加环素血药浓度及其AUC 0-24h值见表2。高、低剂量组患者替加环素的血药浓度峰值、中值、谷值及AUC0-24h值比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。
每名患者在用药前或用药疗程中凝血指标检查次数1～10次不等，将多次结果取平均值后进行统计分析。结果见表3。
◆用药后患者的PT、INＲ、APTT和TT均较前显著升高，FIB 则较前显著下降(P＜0.05);Plt在治疗前后无明显变化(P＞0.05)。
◆高、低剂量组患者给药后PT、INＲ、APTT和TT均较前显著升高，FIB则较前显著下降(P＜0.05);两组患者的Plt水平治疗前后无明显变化(P＞0.05)。治疗后，两组各项凝血指标比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。结果见表4。两组患者各项凝血指标变化百分率比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表5。
采用Spearman相关分析进一步探索替加环素血药浓度与凝血指标的关联，将替加环素血药浓度的峰值、中值和谷值，以及体内暴露量AUC0-24h分别与各项凝血指标的变化百分率行Spearman偏秩相关分析。结果见表6。
◆替加环素血药浓度谷值和AUC0-24h与APTT变化百分率呈中等相关(0.3≤|r|＜0.5)，与PT、INＲ、TT和Plt变化率呈弱相关，与FIB变化百分率不相关。
◆替加环素血药浓度中值与PT、INＲ、APTT和Plt变化率呈弱相关，与TT和FIB变化百分率不相关。
◆替加环素血药浓度峰值与PT、INＲ、APTT和TT变化率呈弱相关，与FIB和Plt变化率不相关。
迄今为止，替加环素诱导凝血功能异常和血FIB减少的主要机制尚不清楚。有报道认为，替加环素在结构上与四环素类抗生素相似，可通过影响肠道中产生维生素K的菌群或者直接作用于凝血级联反应来影响凝血。另有研究显示，替加环素可通过与肝细胞核糖体某些位点结合阻碍FIB合成，从而导致FIB下降，甚至是低FIB血症。
替加环素使用过程中出现不良反应亟需重视。特别对于因检出耐药菌而增大剂量或血药浓度高的重症患者，在使用过程中更需加强对患者凝血功能的监测，以减免不良反应的发生。