近日，备受业内关注的医疗服务价格项目调整，各地政策频出。
上期问答修正：30 原辅包备案Q：（江苏注册271）：状态为I的辅料要转A的话，能不能通过制剂的辅料供应商变更去完成？还是只能通过新药或仿制药申报？A：（***）：两种都可以，增加状态为I的原料供应商，走重大变更的补充申请也可以。01生产许可证变更Q：（湖北 RA 动力）：想要在生产许可证上增加新产品，是先在生产许可证上增加生产范围然后去CDE上进行登记？还是先在CDE上进行登记然后再去增加生产范围？A1：（贵州 注册 老张）：我们是生物制品，提交资料在省局新增生产许可证的品种，他下来核查，再报NDA。核查走个形式，看看文件之类的。看看现场。很快，交完资料个把月就下来了，贵州局是这样的。国家市场监督管理总局令（2020年）第28号，药品生产监督管理办法。看看这个，按照这个框架弄就行，没有什么格式要求。A2：先增加再登记，而且增加品种的时机要把握好，不能过早或过晚，建议验证阶段着手准备。02对照品标定Q：（雪~）：我们有个杂质是有官方对照品，但是厂家自制了杂质对照品。首次用HPLC法测定纯度、TGA后计算的含量，再次标化时采用了定量核磁，在有官方杂质对照品的情况下，自制的杂质对照品是不是首先要用官方杂质对照品标化？A1：（RA 郭星星）：没有规定用官方对照品标定，这个属于内部sop的范畴。A2：注册检验的时候建议购买官方对照品，另外，研究期间也建议购买少量官方对照品做作为一级对照品。03缴费数据Q：（四川 注册 小m）：这个缴费收据是在哪个网站查询？A1：（上海 注册 贰雯）：收据邮寄通知。缴费收据查询：https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/zwfwjfxx/jfsjcx/index.htmlA2：（江苏 注册 小常）：七月五号及之后缴费的，不邮寄纸质收据了，改成电子的了，发邮箱，自己打电话过去，给邮箱，让老师发给你就行了，010-88331734（药品）。04说明书Q：（山东 注册 Jessie）：新报三类仿制药，国内已经有上市品种，那最后批准说明书的时候，适应症和用法用量会按照国内已上市的批还是按照原研说明书来批？A1：（江苏 注册 小常）：有可能的。A2：三类仿制药一般需要做临床试验，不同的进口原研药品存在1个或2个及以上的适应症，要结合你的仿制药临床试验开展情况综合评定说明书的内容。A3：（豫小南）：也会是两个说明书的综合。A4：19年申报20年获批的一个品种是按国内已上市的批准的。05原料药有效期Q：（北京 注册 荣美子）：一个原料药的问题，是不是有一个法规里有说原料药如果过期了，可以复检，合格后再次使用？买的是国外的原料药。A1：（京-打雜-）：国内不行，国内是有效期，过期不能用了。国内没有明确的规定说可以。你报CEP和DMF都可以是复验期，但国内生产国内销售的只批有效期，而且复验期在国外也不是允许你无限制反复检验并延长的。进口原料药这个复验期，在国内使用是不是可以按照国际上的定义允许复验合格后使用，国内是没有明确的政策规定的，而且另一个问题是如果你这么用，稳定性研究数据是不是能支持。A2：（中美双报 人药 heheng）：我听说的是目前国内对原料只批有效期。A3：（上海 注册 贰雯）：有关物料有效期或复验期的要求如下：物料若已规定有效期，则超过有效期的物料不得使用。若物料没有有效期而只有复验期，或物料具有有效期但企业为确保其仍适用于预定用途，由企业确定的需重新检验的日期；则企业应建立相应的操作规程确定复验的程序和原则。复验后，根据复验结果、物料的稳定性数据、运输与贮存条件等因素进行评估，来确定物料延长的使用期限。如果物料规定了有效期，则延长的使用期限不得超过有效期。GMP指南，质量控制实验室，6 质量标准的建立所以理解下，应该是这个总结。→【“复验期”的规定不能作为原料药超出有效期后复验并继续使用的依据】ICHQ7指南中的定义是为确保物料仍然适合使用而应该进行重新检验的日期 （The date when a material should be re-examined to ensure that it is still suitable for use）。A4：（北京 注册 荣美子）：这是我查到FDA对有效期和复验期的定义。A5：对于美国市场申报，简单分子可以制定复验期，复杂的肽或蛋白是不建议的；中国市场没有明文禁止你定复测期，对于简单小分子化药，前期研发可以制定复测期，但是验证阶段的批次建议制定有效期。06配伍稳定性Q：（天津 研发 雨后彩虹）：这个配伍稳定性效期末参比制剂一定要做吗？A1：（沪 打杂 ）：我觉得看你配伍后的可接受标准，如果不能确定的话，建议有参比的数据和你自己的做对比。A2：参比制剂效期末的配伍稳定性建议做，如果参比近效期配伍稳定性结果较差，正好是我们仿制制剂的justification。07质量研究Q：（天津 研发 雨后彩虹）：如果原料药之前质量研究的不全，比如毒性杂质没有研究等，那我制剂这边在原料是必须进行内控研究的吗？A：（沪 打杂 ）：如果确定有基毒的话，要研究的，原料药和制剂都要做检测，如果多批次制剂都低于限度30%，制剂可以不定，原料药内控可以选择跳检。但是像NDMA、N-亚硝基二乙胺（NDEA）、N-亚硝基二异丙胺（NDIPA）、亚硝基乙基异丙胺（NEIPA）、N-亚硝基二丁胺（NDBA）和亚硝基甲基氨基丁酸（NMBA）这些，估计制剂里面要批批检测，亚硝胺。Q：（天津 研发 雨后彩虹）：那如果没有控制残留溶剂呢?A：（沪 打杂 ）：需要内控，根据制剂处方 日摄入量和ich各溶剂的限度确定原料药中溶剂的可接受限度。08方法确认Q：（注册 Iris）：API厂家做过微生物药典方法的确认了，我们制剂还要做确认吗?A1：（沪 打杂 ）：是。A2：（菠菜罐头）：我们这也做确认，确认是针对各自的实验室，你入厂检测是在你实验室检测。09批文转让Q：（广西 注册 悦）：有办过原料药批文转让的老师吗，怎么操作啊，是不是跟制剂一样？A1：（沪 打杂 ）：原料药现在不能转让,只能生产厂家自己登记。A2：（上海 注册 贰雯）：第四条(原辅包登记)化学原料药、辅料及药包材（以下简称原辅包）实施登记管理，原则上原辅包登记人应为原辅包生产企业。10方法转移Q：（豫小南）：我们是CRO公司，受托做了一个原料药的登记（单独审评），状态为I，现有一制剂与其关联，该制剂也是委托我们研发的。那么制剂商购买的原料药分析方法是需要我们与制剂商进行转移还是原料药商与制剂商进行转移？或者原料商只提供标准、操规，制剂商直接检验就行？A：（上海 注册 贰雯）：看合规性吧，然后看你们合同怎么签。方法转移，也没固定到底谁转谁吧。但是方法转移这个过程要有。Q：（豫小南）：合同没有提到这块工作，合规性怎么去把握呢？我们觉得原料药已经研究结束了，方法也转移给原料药商了，制剂商用他的原料，不是应该从原料商实验室到制剂商实验室的转移吗？因为对于制剂， 我们没有对原料药进行再研究的内容。就是说，不论哪方来做原料药分析方法的转移，转移的工作是一定要做的吗？如果制剂商直接拿原料药的标准直接检验行不行？A：（上海 注册 贰雯）：研发前期直接用方法去检测，没太大问题。但是工艺验证阶段，方法是要经过验证的。Q：（豫小南）：制剂研究一直用的都是注册批的原料药，现在制剂要做中试放大和工艺验证了，就需要对购进的原料药进行正规的检验了，检验的话，原料药不是法定标准，我觉得直接拿来用是不合适的，或者制剂商自己做些验证工作，或者按照方法转移走，其实工作内容都差不多。A：是的，需要做方法转移的，具体谁转给制剂商更好，要看方法验证在哪里做的，本着降低方法转移失败风险的原则，建议谁做的方法验证谁主导转移，然后制剂商评估做相应的验证工作（方法转移的四种模式）。11OTC上市Q：（北京 注册 四叶草）：2019-2021期间都有某皮肤外用品种OTC获批，但是查询参比目录，并没有公布，2022年4月才有原研，这种是怎么获批的呢？A1：（沪 打杂 ）：现在都是转的OTC吧。我们有个品种我想试试能不能直接OTC。A2：（京-打雜-）：直接上市的还没有正式稿。20200706 药审中心 征求意见稿 化学药品非处方药上市注册技术指导原则（征求意见稿） CN等正式稿吧12起始物料检验Q：（注册 北京）：小试阶段起始物料的检验要做吗，可不可以不检验，直接用厂家提供的检验报告？A：（上海 注册 贰雯）：可以不检验，法规上没强制要求。Q：（注册 北京）：那是从中试阶段开始要有标准和检验了吗？A1：（江苏耀海-注册-聂雅静）：GMP附录-临床试验用药品（2022年试行的）是这样规定的。A2:中试阶段建议至少做鉴别和含量，否则你用的啥、用了多少都不清楚。13批量与批产量Q：（长沙 注册 小张）：成品批量和成品批产量有什么区别？A1：（上海 注册 贰雯）：批量即一批的量，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量，2010版GMP通则，批的定义下的解释。A2: 成品批产量是指一批产品的实际数量，比如某片剂批量是100万片/批，成品批产量可能是98~102万片/批，一个是理论投料量，一个是实际收率的量。14新增适应症Q：（杭州 RA Wu Shenqin）：如果创新药批了大适应症临床批件，但是临床方案当时只交了其中一个小适应症的方案，现在如果想开其他小适应症临床，是重新报新增适应症IND吗？A：（北京注册 sara）：新报。Q：（杭州 RA Wu Shenqin）：新报的时候，适应症再填大适应症，方案包括几个小适应症，这样可以吗？如果小适应症都分开报的话，资料都要分开报，而且费用也都要分别交。A：（北京注册 sara）：我们是分开交的。15注册变更Q：（陈丽如）：已上市生物制品，发酵阶段增加一个相同的发酵罐，工艺参数均不变，与原来的平行生产，这种情况属于什么变更？A：（echo）：一般是中等及以下变更，查看已上市生物制品药学变更研究技术指导原则第19页。16PH调节剂Q：（江苏 注册 桔桔）：注射剂用的PH调节剂，也是写进处方组成里吗？A：（南京 注册）：写了，我们写的适量。17补充申请Q：（广东 注册 Echo）：增加规格的补充申请，药学研究资料部分，只提交变更指导原则里面的研究验证内容可行么？还是说需要像上市许可那般，提供模块三的全部内容呢？A：（苏州 注册 冷了个冷）：其实都可以，建议按照模块3整理一套资料，免得一会要你提供这，一会儿提供那。如果没大变化，把原来的资料规格不同的地方改一下，可能反而更方便。18规模变更Q：（长春 药品注册 罗）：公司10月份向CDE提交一个50L规模的生产，然后现在开始做100L规模的工艺验证，待50L生产批件下发后直接走变更可以么？A：这个属于批量放大，可根据“CDE 2021年第15号文”评估，向省局提交备案或者补充申请。19BE备案Q：（邹）：BE备案的原料药能用工艺验证前的批次吗？A1：（广东 化药注册 小榭）：可以。A2:不建议使用，工艺验证前的原料与商业化生产规模原料批量是否一致，差异有多大,质量是否一致，这个原料做出来的制剂和商业化规模原料做出来的制剂，体内外有多大差异，都是审评老师关注的点，你需要提供大量的数据支持你的选择。20化药BE备案Q：（追梦）：大家在做化药BE备案时，备案表中有提到《化学仿制药生物等效性试验备案管理规定》和《化学仿制药人体生物等效性试验备案信息以及技术要求》（试行），我在药监部门网站上只看到有第1个文件的征求意见稿，并未看到第1个文件的正式稿和第2个文件，请问各位老师是否有看到正式稿出台或者知道实际中怎么操作吗？A：（RA-郭星星）：NMPA《国家食品药品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》（2015年第257号，技术要求就按80号文，具体备案信息去chinadrugtrials.org.cn下载excel表填写以及具体的填报要求。21沟通交流Q：（山东–注册–vivian）：提交沟通交流申请会时，需要提交会议PPT。这个PPT是不是就是召开会议时用的PPT？有没有有经验的老师知道一下PPT的大致模板和详实情况？A：（长春-研发-melon）：是的。没有模板，根据自己项目特点来做。CDE老师没有时间详细看沟通交流资料，很多老师只看PPT，详实情况自己把握。建议支持性数据以附件形式准备好，并设置超链接等。22批量变更Q：（愿羽成祥(balle )）：申报时候批量40万，由于原料贵，发补要求重新试制，我们想将批量减少一半，是否可行？A1：（青岛-药品注册-Monica）：不能只考虑原料贵不贵，还要考虑以后上市年销量、批量还有设备匹配情况。如果年销售量很小的药，生产多了，完全浪费。A2：重新试制批量减半，工艺参数是否改变，商业批规模批量是否改变都是你需要评估的，不可取。23FDA年报Q：（心青树 ）：FDA孤儿药认定后，每年递交的年报都写什么内容呢？A：（王媛媛）：（a）A short account of the progress of drug development including a review of preclinical and clinical studies initiated, ongoing, and completed and a short summary of the status or results of such studies.（b）A description of the investigational plan for the coming year, as well as any anticipated difficulties in development, testing, and marketing; and（c）A brief discussion of any changes that may affect the orphan-drug status of the product.Q：（心青树 ）：FDA有没有公布过模板？A：（王媛媛）：没见到模板。24质量标准Q：（北京-国际注册-乐 ）：对于多规格的制剂产品，中国药典版格式质量标准可以写成一个质量标准文件吗？还是需要每个规格一个质量标准？多个规格对照品溶液浓度不同。A1：（LH+药分）：可以找药典那种有多规格品种的个论看下，就知道咋写了，可以写成一个。A2：但是也要考虑具体情况，多规格的制剂产品有的在外观、刻痕、包装、处方上有差异。25IND美国申报Q：（广州-注册-沸沸）：IND报美阶段，原辅包没有用DMF备案的，但是参照USP进行检测，制定标准，这种可行吗？据我所知，国内IND没有登记号的原辅包好像是可以的，不强制，NDA时就必须了。A：（Sword）：在美国报IND门槛很低，保健品都能报，所以是可以的。26稳定性试验Q：（广东-注册）：CDE最近发的《溶液型滴眼剂仿制药药学研究技术指导原则（征求意见稿）》中提到稳定性要求里提到使用中稳定性试验建议采用近效期样品，请问这是为什么呢？A1：（多肽-Wong）：要考察整个效期内的使用中稳定性，病人买了一个过期前一个月的药品，你要保证病人开封这瓶药以后，也要符合质量标准。也就是说这种情况是最差条件，可以这么理解。A2：同时证明自制制剂在近效期时，产品质量和参比质量基本一致。27非处方药变更Q：（河南-注册-歌歌）：甲类非处方药是否可以转乙类非处方药（中成药）？A：（注册圈）：如果同类产品有乙类非处方药，应该可以转。如果没有，慎重选择。28批记录Q：（北京+药品注册+洛忆）：注册检验（包括前置注册检验），生物制品会要求交批记录吗？我看中检院规范里只提到了批检验记录。A：（注册圈）：一般情况下不会要求提交批生产记录。29检查方法Q：（HN RA Henry）：3类化药3.2.P.5.2大家会提供质量标准中各项目的检查方法及其筛选、优化的过程，对其他药典收载的主要项目（如有关物质、溶出度、含量等）的方法列表进行比较吗？看80号文只对4类、5.2类有这个要求，3类仅仅要求“列明质量标准中各项目的检查方法”，想确定一下实操层面，3类是否只按照3类的写作要求列出质量标准中各项目的检查方法即可，方法开发、优化过程是否可以不写？A：（注册圈）：提供质量标准中各项目的检查方法及其筛选、优化的过程，如有标准收载就列表比较，没有则不用。方法开发、优化过程需要写。30临床试验用样品Q：（江苏-RA-XY）：1a期、1b期临床试验用样品有规定要用同一批样品嘛？我可以1a期生产完视情况再生产1b期的么？A：（注册圈）：没有规定，符合临床试验样品要求即可。31注册核查Q：（湖北-原料药注册-开心果）：原料药报CDE，在受理后40个工作日还没收到注册核查通知，后面是不是就不会发了，CDE一般是会很准时嘛？还是有超时间的可能。 A：（注册圈）：目前没有遇到超时的情况。32安全性评价Q：（天津-kuanghua007）：对于生物制品申报资料外源因子的安全性评价，一般需要提供原辅料的哪些证书？比如动物来源的辅料胆固醇和非动物来源的辅料如氯化钠，分别怎么说明或证明？A：（注册圈）：一般需要提供原辅料的生产工艺、质量标准及其建标依据、授权书、公证书、供货协议、审计报告、报告单COA等，谨慎起见建议多放些，但也可参照CDE 2020年第6号文的要求。动物来源的辅料需要提供来源证明、符合原产国和中国相关动物源性疾病的安全性要求证明，包括TSE，外源因子检查结果证明等。如果能提供供应商外源因子风险控制措施及产品中残留的风险分析评估报告更佳，以便于申请人评估使用风险并制定相应的控制策略原则上,应优先选择外源因子引入风险较低非生物源性的原材料33新冠疫苗上市Q：（邱小雨：如果新冠疫苗在EMA批准后是不是在欧盟成员国都是通用了？还需要在各个国家再进行一次上市申请呢？A：（注册圈）：根据欧盟法律，要看你走的是哪一个审评程序，EMA没有权力允许药品在不同的成员国销售，但辉瑞口服新冠药获FDA批准，EMA允许其用于欧盟成员国。34二期临床Q：（关山千里）：一期临床结束后，二期临床的方案是只需要过伦理吗？NMPA这边需要走什么流程么？A：（注册圈）：最好进行一次临床试验申请前会议(pre-IND会议)。过伦理是必须的，一般这个阶段（I期完成）过伦理后可开展相应临床。35审批费用Q：（上海项目管理-卢峰）：仿制药（有BE研究）申报上市许可审评审批费用是按无临床收费吧？A：（注册圈）：有BE 研究的按 需临床试验的上市许可境内缴费31.8万元，境外生产的缴费50.2万。36质量要求Q：（河北-研发-hui）：对于创新药，毒理批、临床批、注册批和商业批的质量要求，有没有法规方面要求？A：（注册圈）：没有明确的法规规定这么细，需要根据你的用途进行评估哪些关键质量属性是你研究阶段必须重点关注的，一般情况越靠后的阶段，要求越高。小试批次、中试批次、生产批次等是从生产规模的角度描述的，验证批、注册批、临床批等是从功能性角度描述的，建议看一下王宏亮老师的的《关于化学药品注册批量问题的探讨》以及任连杰老师的《仿制药申请注册批次生产规模的思考》。37同情用药Q：（张军静）：关于同情用药的问题，2017年底，国家食品药品监督管理总局对外公布《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法（征求意见稿）》规定：“注册申请人需向国家食品药品监督管理总局药品审评中心（以下简称药审中心）申请开展拓展性临床试验，获得批准后方可实施”，但一直正式稿；新版《药品管理法》：经医学观察可能获益，并且符合伦理原则的，经审查、知情同意后可以在开展临床试验的机构内用于其他病情相同的患者。问题：现在要开展同情用药的话，需要CDE批准吗？药品管理办法里面的“经审查、知情同意后可以在开展临床试验的机构内用于其他病情相同的患者”，这里的审查，是伦理审查还是CDE的审查啊？A：（注册圈）：向CDE提交拓展性同情使用申请材料 ，CDE审查，申办者在试验过程中需要提交该药物拓展性同情使用的安全性报告。38原料药登记Q：（浙江-注册-空白）：请教各位老师，原料药国内登记申请人只能是原料药生产企业吗？A：（注册圈）：原料不可以委托生产，只能是原料药生产企业作为申请人进行登记，进口的原料可以由注册代理机构注册申报，但持有人还是原料药生产企业。